Riskegenskaper
Läkemedel kan utöva antikolinerga effekter direkt via blockering av muskarina acetylkolinreceptorer eller indirekt, exempelvis via andra neurotransmittorsystem.
Muskarina antikolinerga receptorer finns i många av kroppens organ varför den oönskade antikolinerga effekten kan involvera ögon(dimsyn), GI-kanalen (reducerad motilitet och muntorrhet), urinvägarna (urinretention), hjärta/kärl (takykardi). För läkemedel som når CNS förekommer också CNS-biverkningar (fall, konfusion, yrsel, kognitiv nedsättning och hallucinationer).
Bedömningarna i Janusmed riskprofil baseras huvudsakligen på antikolinerga effekter medierade via muskarina receptorer i centrala nervsystemet (CNS) samt perifera organ. Klassificeringen baseras på den uppskattade risken som i sin tur baseras på frekvensen av rapporterade antikolinerga biverkningar samt estimerad allvarlighetsgrad. Som underlag används prekliniska data på receptoraffinitet, grad av antikolinerg aktivitet i serum samt kliniska studier, produktresuméer och fallrapporter.
Risken är additiv och ökar med antalet läkemedel med antikolinerga egenskaper. På grund av degeneration av de kolinerga nervbanorna är äldre känsligare för antikolinerga biverkningar.
Vanliga läkemedel som medför antikolinerga biverkningar är främst de med antikolinerg verkningsmekanism såsom atropin, hyoscyamin, skopolamin samt vissa medel mot urininkontinens. Andra läkemedelsgrupper med antikolinerga egenskaper är exempelvis antipsykotika, vissa antihistaminer, samt vissa tricykliska antidepressiva.
Referenser
1. López-Álvarez J, Sevilla-Llewellyn-Jones J, Agüera-Ortiz L. Anticholinergic Drugs in Geriatric Psychopharmacology. Front Neurosci. 2019 Dec 6;13:1309.
2. Durán CE, Azermai M, Vander Stichele RH. Systematic review of anticholinergic risk scales in older adults. Eur J Clin Pharmacol. 2013 Jul;69(7):1485-96
3. Socialstyrelsen. Indikationer för god läkemedelsterapi hos äldre. 2010 [cited 2018 2018-09-07]; Artikelnummer 2010-6-29. [Available from: www.socialstyrelsen.se]
Hjärtats repolarisation korrelerar till den så kallade QT-tiden som kan mätas på ett vanligt EKG. När QT tiden (QTc) är längre än 500 millisekunder eller när QTc-tiden förlängs med minst 60 millisekunder så ökar risken för torsade de pointes arytmi (QTc innebär att den är korrigerad för hjärtfrekvens med hjälp av en formel, t.ex. Bazetts. Långt QT syndrom (LQTS) kan vara kongenitalt eller förvärvat. Läkemedelsinducerad QT förlängning är ett exempel på förvärvat LQTS. Vissa läkemedel kan förlänga repolarisationen i hjärtat, vilket innebär att QT-intervallet på EKG kan förlängas. Oftast beror en läkemedelsinducerad QT förlängning på att jonkanalen Ikr blockeras, vilket hämmar utflödet av kaliumjoner. Det medför en förlängd aktionspotential och i och med det förlängd repolarisation. Torsade de pointes är en ovanlig men allvarlig hjärtrytmrubbning (arytmi) som kan vara livshotande om den inte omgående behandlas.
Det finns ett flertal kända riskfaktorer för uppkomst av torsade de pointes. En hög plasmakoncentration av läkemedel med QT-förlängande egenskaper ökar risken för QT förlängning. Det kan inträffa om läkemedlet ges i hög dos, om det ges som snabb intravenös injektion, vid nedsatt läkemedelsmetabolism i levern vid leversvikt, vid nedsatt eliminering via njurar som vid njursvikt, vid farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner, samt vid medfödd variation i aktiviteten av leverns CYP-enzymer som kan göra att nedbrytningen av vissa läkemedel är ovanligt långsam. Samtidig användning av minst två läkemedel som båda var för sig förlänger QT -tiden ökar också risken. Andra kända riskfaktorer för torsade de pointes arytmi utgörs av hög ålder, hjärtinfarkt, hjärtsvikt, elektrolytrubbningar (framförallt hypokalemi, hypomagnesemi), tidigare förekomst av läkemedelsinducerad torsade de pointes, bradykardi och kongenitalt LQTS. Att vara kvinna ökar också risken.
Det finns ett antal läkemedel med känd risk för QT förlängning, bland dessa återfinns flera antiarytmiska läkemedel och metadon. Vissa antibiotika, antidepressiva och antipsykotika ger också en ökad risk för QT-förlängning.
Janusmed riskprofil klassar läkemedlen utifrån dess benägenhet att orsaka torsade de pointes. Bland de som klassas högst finns läkemedel som i stor utsträckning kan ge upphov till torsade de pointes, så som antiarrytmika och metadon. I nästa klass finns läkemedel som i sällsynta fall kan ge torsade de pointes. I den lägst klassade kategorin återfinns läkemedel som kan förlänga QT-intervallet något, men som inte associerats med fall av torsade de pointes. Utifrån klassningen av patientens läkemedel görs sedan en bedömning av risken för torsade de pointes hos patienten. Den internationellt mest kända kunskapskällan vad gäller QT förlängning är databasen Credible meds (www.crediblemeds.org), som värderar vilken evidens som finns avseende ett visst läkemedel och risk för QT-förlängning till skillnad mot Janusmed där vi klassar riskens storlek.
Referenser
1. Fokus på förskrivning av antidepressiva och antipsykotiska läkemedel till äldre. Socialstyrelsen. www.socialstyrelsen.se, 2019. Artikelnummer 2019-4-2
2. Danielsson, B., J. Collin, A. Nyman, A. Bergendal, N. Borg, M. State, L. Bergfeldt and J. Fastbom (2020). “Drug use and torsades de pointes cardiac arrhythmias in Sweden: a nationwide register-based cohort study.” BMJ Open 10(3): e034560.
3. Darpo, B. (2010). “The thorough QT/QTc study 4 years after the implementation of the ICH E14 guidance.” Br J Pharmacol 159(1): 49-57.
4. Frommeyer, G., C. Fischer, C. Ellermann, D. G. Dechering, S. Kochhauser, P. S. Lange, K. Wasmer, M. Fehr and L. Eckardt (2018). “Additive Proarrhythmic Effect of Combined Treatment with QT-Prolonging Agents.” Cardiovasc Toxicol 18(1): 84-90.
5. Mitcheson, J. S., J. Chen, M. Lin, C. Culberson and M. C. Sanguinetti (2000). “A structural basis for drug-induced long QT syndrome.” Proc Natl Acad Sci U S A 97(22): 12329-12333.
6. Schachtele, S., T. Tumena, K. G. Gassmann, M. F. Fromm and R. Maas (2016). “Co-Prescription of QT-Interval Prolonging Drugs: An Analysis in a Large Cohort of Geriatric Patients.” PLoS One 11(5): e0155649.
7, Thind, M., I. Rodriguez, S. Kosari and J. R. Turner (2020). “How to Prescribe Drugs With an Identified Proarrhythmic Liability.” J Clin Pharmacol 60(3): 284-294.
8. Tisdale, J. E., M. K. Chung, K. B. Campbell, M. Hammadah, J. A. Joglar, J. Leclerc, B. Rajagopalan, C. American Heart Association Clinical Pharmacology Committee of the Council on Clinical, C. Council on and N. Stroke (2020). “Drug-Induced Arrhythmias: A Scientific Statement From the American Heart Association.” Circulation 142(15): e214-e233.
9. Vicente, J., M. Hosseini, L. Johannesen and D. G. Strauss (2017). “Electrocardiographic biomarkers to confirm drug’s electrophysiological effects used for proarrhythmic risk prediction under CiPA.” J Electrocardiol 50(6): 808-813.
10. Woosley RL, Heise CW , Gallo T, Tate J, W. D and A. D. Romero KA QTdrugs List. www.CredibleMeds.org, AZCERT, Inc. 1822 Innovation Park Dr., Oro Valley, AZ 85755v.
Läkemedel kan ge förstoppning via olika mekanismer. Flera av dessa är receptormedierade och koncentrationsberoende. Opioider är den mest välkända orsaken till läkemedelsorsakad förstoppning. De minskar motoriken i gastrointestinalkanalen genom att binda till opioidreceptorer i tarmen. Risken för förstoppning minskar inte vid långtidsbehandling. För att minska risken för opioidinducerad förstoppning används såväl icke-farmakologiska metoder som laxantiabehandling redan från början av opioidbehandlingen. Ibland används också läkemedelskombinationer som innehåller en opioidreceptor-antagonist som verkar lokalt i tarmen.
Tricykliska antidepressiva och andra läkemedel med antikolinerga systembiverkningar är kända för att kunna ge förstoppning, genom att tarmmotoriken hämmas på grund av antagonism av muskarinreceptorerna M2 och M3. Kalciumkanalblockerare kan också ge förstoppning. Minskat kalciumflöde kan påverka glattmuskulaturen i tarmen och ge långsammare och svagare glattmuskelkontraktioner.
Det är också känt att viss kemoterapi, t.ex. platinaföreningar och talidomid, kan orsaka förstoppning. De bakomliggande mekanismerna är ofullständigt klarlagda, och ofta föreligger samtidigt andra bidragande faktorer, inklusive behandling med antiemetika och opioider.
I vissa fall kan det vid risk för läkemedelsinducerad förstoppning vara möjligt att byta till behandlingsalternativ som associeras med lägre risk för förstoppning. Därutöver används förebyggande icke-farmakologiska metoder samt symtomatisk behandling.
Bedömningen i Janusmed riskprofil baseras på frekvensen förstoppning som biverkan enligt produktresuméer för beredningar av den aktuella substansen. Dessutom har förstoppningsrisken utvärderats specifikt för antikolinerga läkemedel respektive opioider.
Referenser
1. Leong RW, Chan FK. Drug-induced side effects affecting the gastrointestinal tract. Expert Opin Drug Saf. 2006 Jul;5(4):585-92.
2. Turkoski BB. “I Can’t Poop”: Medication-Induced Constipation. Orthop Nurs. 2018 May/Jun;37(3):192-196
3. Kumar L, Barker C, Emmanuel A. Opioid-induced constipation: pathophysiology, clinical consequences, and management. Gastroenterol Res Pract. 2014;2014:141737
4. Pergolizzi JV Jr, Christo PJ, LeQuang JA, Magnusson P. The Use of Peripheral μ-Opioid Receptor Antagonists (PAMORA) in the Management of Opioid-Induced Constipation: An Update on Their Efficacy and Safety. Drug Des Devel Ther. 2020 Mar 11;14:1009-1025.
5. Migirov A, Datta AR. Physiology, Anticholinergic Reaction. 2020 Oct 2. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan–.
6. Gibson RJ, Keefe DM. Cancer chemotherapy-induced diarrhoea and constipation: mechanisms of damage and prevention strategies. Support Care Cancer. 2006 Sep;14(9):890-900.
Ortostatiskt blodtryck definieras som att det systoliska blodtrycket faller med minst 20 mm Hg, eller det diastoliska blodtrycket faller med minst 10 mm Hg inom 3 minuter efter uppresning. Hos vissa individer kan reaktionen vara fördröjd till upp emot 10 minuter.
Ortostatiskt blodtryck förekommer hos ca 30 procent av alla personer över 75 år och är ännu vanligare hos multisjuka äldre. Ortostatism kan sannolikt bidra till en ökad fallrisk. Psykiska och kognitiva symtom, kardiovaskulära händelser samt ökad mortalitet har också beskrivits.
Flera läkemedelsgrupper har associerats med risk för ortostatism, däribland antihypertensiva läkemedel inklusive diuretika, alfa-blockerare för behandling av benign prostatahyperplasi samt många antipsykotiska och antidepressiva läkemedel. Antihypertensiva läkemedel är förknippade med påtaglig risk för ortostatism hos multisjuka äldre. Vissa studier indikerar dock att väl inställd antihypertensiv medicinering i andra patientgrupper inte är tydligt associerat med ortostatism.
Ortostatism är oftast en dosberoende biverkning. Regelbunden utvärdering av behandling, med eventuell dosjustering, är viktigt för att minska risken. Mät blodtrycket både liggande och i stående, särskilt hos äldre. Äldre patienter har generellt högre förekomst av sjukdomar som kan bidra till ortostatism, liksom behandling med läkemedel som kan orsaka yrsel. De har även sämre förutsättningar att kompensera för symtom såsom ostadighet eller kognitiv påverkan.
I Janusmed riskprofil klassas läkemedlen utifrån hur vanligt rapporterat ortostatism är som biverkan. Utifrån patientens totala läkemedelslista skattas därefter patientens risk att drabbas av ortostatism. Alla blodtryckssänkande läkemedel ger inte upphov till ortostatism och vissa är därför inte klassade med denna risk i Janusmed riskprofil.
Referenser
1. Freeman, R., et al., Consensus statement on the definition of orthostatic hypotension, neurally mediated syncope and the postural tachycardia syndrome. Auton Neurosci, 2011. 161(1-2): p. 46-8.
2. Passant, U., S. Warkentin, and L. Gustafson, Orthostatic hypotension and low blood pressure in organic dementia: a study of prevalence and related clinical characteristics. Int J Geriatr Psychiatry, 1997. 12(3): p. 395-403.
3. Pepersack, T., et al., Prevalence of orthostatic hypotension and relationship with drug use amongst older patients. Acta Clin Belg, 2013. 68(2): p. 107-12.
4. Expertgruppsdokument, Region Stockholms Läkemedelskommitté. Ortostatism är vanligt hos äldre. Ompröva behandling med läkemedel som kan sänka blodtrycket. 2020 [citerad 2020-11-27]; Tillgänglig via: https://janusinfo.se/behandling/expertgruppsutlatanden/aldreshalsa/aldreshalsa/ortostatismarvanligthosaldreomprovabehandlingmedlakemedelsomkansankablodtrycket.5.78ae827d1605526e94b6420c.html.
5. Poon, I.O. and U. Braun, High prevalence of orthostatic hypotension and its correlation with potentially causative medications among elderly veterans. J Clin Pharm Ther, 2005. 30(2): p. 173-8.
6. Lahrmann, H., et al., EFNS guidelines on the diagnosis and management of orthostatic hypotension. Eur J Neurol, 2006. 13(9): p. 930-6.
7. Hartog, L.C., et al., Is orthostatic hypotension related to falling? A meta-analysis of individual patient data of prospective observational studies. Age Ageing, 2017. 46(4): p. 568-575.
8. Perlmuter, L.C., et al., A review of orthostatic blood pressure regulation and its association with mood and cognition. Clin Auton Res, 2012. 22(2): p. 99-107.
9. Fagard, R.H. and P. De Cort, Orthostatic hypotension is a more robust predictor of cardiovascular events than nighttime reverse dipping in elderly. Hypertension, 2010. 56(1): p. 56-61.
10. Gugger, J.J., Antipsychotic pharmacotherapy and orthostatic hypotension: identification and management. CNS Drugs, 2011. 25(8): p. 659-71.
11. Zia, A., S.B. Kamaruzzaman, and M.P. Tan, Blood pressure lowering therapy in older people: Does it really cause postural hypotension or falls? Postgrad Med, 2015. 127(2): p. 186-93.
12. Meredith, P.A., Is postural hypotension a real problem with antihypertensive medication? Cardiology, 2001. 96 Suppl 1: p. 19-24.
13. Kuschel, B.M., L. Laflamme, and J. Möller, The risk of fall injury in relation to commonly prescribed medications among older people–a Swedish case-control study. Eur J Public Health, 2015. 25(3): p. 527-32.
14. Shoair, O.A., A.N. Nyandege, and P.W. Slattum, Medication-related dizziness in the older adult. Otolaryngol Clin North Am, 2011. 44(2): p. 455-71.
Vissa läkemedel kan sänka kramptröskeln eller utlösa krampanfall. Risken kan öka med ökande plasmakoncentrationer och snabb upptitrering av dosen.
I mer än 90 % av fallen uppges läkemedelsutlösta krampanfall utgöras av generaliserade tonisk-kloniska anfall. Den direkta orsaken är oordnad elektrisk aktivitet i CNS. De patofysiologiska mekanismerna är inte helt klarlagda, men det finns flera tänkbara system som kan vara involverade. Antagonism eller uttömning av GABA kan utlösa krampanfall. Aktivering av glutamatreceptorer eller NMDA-receptorer kan bidra. Kolinerg eller noradrenerg överstimulering ökar kramprisken, medan histamin anses utöva antikonvulsiva effekter via H1-receptorn i CNS.
För att kunna ge ökad kramprisk krävs att läkemedlet passerar blod-hjärnbarriären. I bedömningen av denna egenskap i Janusmed riskprofil ingår därför såväl farmakokinetiska överväganden som prekliniska och kliniska data, inklusive eventuella kända effekter av läkemedlet på hjärnans elektriska aktivitet (EEG). Kramprisk associerad med antiepileptika är dock ett specialområde, som inte ingår i bedömningen i Janusmed riskprofil.
Faktorer som ökar den enskilda individens risk för att drabbas av läkemedelsutlösta krampanfall utgörs av hög ålder, tidigare krampanfall, CNS-sjukdom eller kritisk sjukdom samt faktorer som leder till ökad plasmakoncentration. Störd elektrolyt- respektive glukosbalans kan också bidra till att öka risken.
Exempel på läkemedelsgrupper är bland annat antipsykotika som ur såväl första som andra generationen kan sänka kramptröskeln. Flera olika mekanismer kan bidra. Av äldre antipsykotika ansågs klorpromazin vara förknippat med särskilt hög kramprisk, medan t.ex. haloperidol, anses vara förknippat med lägre risk. Bland andra generationens antipsykotika anses klozapin vara förknippat med extra hög kramprisk, medan risperidon verkar ge relativt låg kramprisk.
Antidepressiva läkemedel har associerats med ökad kramprisk. Hämmat återupptag av serotonin och noradrenalin, liksom i vissa fall H1-receptorantagonism är exempel på mekanismer som kan bidra. I en nyligen publicerad systematisk översikt var risken högst för klomipramin och ansågs försumbar för fluoxetin och duloxetin. Även vissa antibiotika anses kunna utlösa krampanfall, exempelvis genom GABA-antagonism.
Vid en litteraturgenomgång hittades ingen evidens för att vare sig bekräfta eller avfärda att risken för krampanfall är ökad vid samtidig användning av flera kramptröskelsänkande läkemedel.
Referenser
1. Hedges D, Jeppson K, Whitehead P. Antipsychotic medication and seizures: a review. Drugs Today (Barc). 2003 Jul;39(7):551-7.
2. Wills B, Erickson T. Drug- and toxin-associated seizures. Med Clin North Am. 2005 Nov;89(6):1297-321.
3. Steinert T, Fröscher W. Epileptic Seizures Under Antidepressive Drug Treatment: Systematic Review. Pharmacopsychiatry. 2018 Jul;51(4):121-135.
4. Wanleenuwat P, Suntharampillai N, Iwanowski P. Antibiotic-induced epileptic seizures: mechanisms of action and clinical considerations. Seizure. 2020 Oct;81:167-174.
Denna riskegenskap omfattar olika typer av njurpåverkan och njurskada orsakade av läkemedel.
Läkemedel kan påverka njurarna på olika sätt. Läkemedel som utsöndras via njurarna uppnår höga koncentrationer i urinen på grund av den koncentrering som sker i tubuli och samlingsrör. I vissa fall kan koncentrationen bli så hög att kristaller bildas, vilka kan orsaka skada genom tryck och avflödeshinder. Vissa läkemedel ansamlas i tubulicellerna, vilket kan leda till tubulär skada. Läkemedel kan också påverka hemodynamiken och försämra njurgenomblödning och/eller filtration. Slutligen kan läkemedel initiera immunologiska processer i njurarna, som kan leda till akut och/eller kronisk njurpåverkan.
Faktorer som predisponerar för läkemedelsskada i njurarna är framför allt hög ålder, nedsatt njurfunktion, dehydrering och hypovolemi.
Vid behandling med potentiellt nefrotoxiska medel bör man skapa bästa möjliga betingelser för njurarna genom adekvat hydrering, korrektion av elektrolytbalans och optimering av cirkulationen. Njurfunktionen bör följas så att medlet kan sättas ut tidigt vid tecken på njurpåverkan. Kombination av flera nefrotoxiska läkemedel bör undvikas.
I Janusmed riskprofil klassas substanserna som njurtoxiska om det finns studier som visar att substansen kan ge njurskada. Sedan avgörs patientens risk utifrån hur många njurtoxiska substanser hen behandlas med.
Referenser
1. Helldén A & Rosenborg S. Läkemedelsbehandling vid njursjukdom i Aurell M & Samuelsson O (red) Njurmedicin, 4:e uppl. Stockholm, Liber AB, 2014, s 341-354.
2. Khan, S., Loi, V. & Rosner, M.H. Drug-Induced Kidney Injury in the Elderly. Drugs Aging 34, 729–741 (2017).
Många olika läkemedel kan ge sedering, antingen som en målsättning med behandlingen eller som en oönskad biverkan. Denna biverkan bidrar till nedsatt hälsorelaterad livskvalitet och ökar risken för t.ex. trafikolyckor. Kombination av olika sederande läkemedel kan ge additiva effekter avseende sedering.
Benzodiazepiner, barbiturater (fenobarbital) och de nyare så kallade z-läkemedlen (zopiklon och zolpidem) leder till ökade GABA-effekter och är sederande. Graden av sedering ökar med ökande dos. Risken för dagtrötthet dagen efter användning påverkas också av läkemedlens halveringstider och förekomst av aktiva metaboliter (gäller tex diazepam). Äldre har ofta en längre halveringstid och är dessutom känsligare för de sederande effekterna.
H1-receptorantagonister, speciellt första generationens sådana såsom hydroxizin, är förknippade med en ökad risk för sedering. Även nyare antihistaminpreparat har dock en dosberoende sederande effekt. Antiemetika kan också ge sedering via histaminreceptorantagonism.
Risken för sedering med SSRI eller SNRI preparat verkar vara lägre än för tricykliska antidepressiva. Risken för sedering ökar med stigande doser av tricykliska antidepressiva. Känsligheten för denna biverkan varierar och en långsam dostitrering kan hjälpa till att identifiera den lägsta tolererbara dosen. Även tetracykliska antidepressiva, såsom mirtazapin, medför en ökad risk för sedering och det rekommenderas att mirtazapin tas på kvällen. Mekanismen kan involvera exempelvis H1-receptorantagonism och antikolinerga effekter.
Såväl första som andra generationens antipsykotiska läkemedel medför en ökad risk för sedering. Sedering av antipsykotika medieras bland annat av histamin H1-receptorantagonism, dopaminantagonism och serotoninantagonism. Risken är dosberoende och varierar mellan olika preparat.
Alla opioidanalgetika medför en ökad risk för sedering. Denna risk är dosberoende och det föreligger en viss variation mellan olika individer. En viss toleransutveckling sker med tiden för denna biverkning. Kombinationen opioidanalgetika och benzodiazepiner ökar risken för sedering påtagligt.
Sedering är en vanligt förekommande biverkning vid behandling med antiepileptika. Graden av sedering är individuell och dosberoende. En viss toleransutveckling kan ske över tid. Mekanismen är olika för olika antiepileptika och kan utgöras av exempelvis GABA-agonism, glutamatantagonism eller direkta effekter på elektrofysiologin i CNS.
Läkemedel som antagoniserar noradrenalin kan också ge sedering som biverkan. Exempel på detta utgörs av bl.a. alfa-2-receptorantagonisten klonidin. L-dopa och dopaminagonister, såsom pramipexol, kan ge sedering och sömnattacker. Antikolinerga läkemedel som skopolamin och atropin har också sedering som biverkan.
I riskprofil klassas läkemedlen utifrån hur vanligt sedering är som biverkan och hur uttalad den är. Om patienten står på flera sederande läkemedel ges oftast en varning i riskprofil.
Referenser
1. Pagel JF. Drug-Induced Hypersomnolence. Sleep Med Clin. 2017 Sep;12(3):383-393
2. Hedland, A and Carr DB Medications and Impaired Driving: A Review of the Literature Ann Pharmacother. 2014 April ; 48(4): 494–506.
3. Lexi-Comp, Inc (Lexi-Drugs™). Lexi-Comp, Inc; Aug 12. 2012
4. Brunnauer A, Laux G, Geiger E, Soyka M, Möller HJ. Antidepressants and driving ability: results from a clinical study. J Clin Psychiatry. 2006; 67:1776–1781.
5. Wingen M, Bothmer J, Langer S, Ramaekers J. Actual driving performance and psychomotor function in healthy subjects after acute and subchronic treatment with escitalopram, mirtazapine, and placebo: a crossover trial. J Clin Psychiatry. 2005; 66:436–443.
6. Van Gastel A. Drug-Induced Insomnia and Excessive Sleepiness. Sleep Med Clin. 2018 Jun;13(2):147-159. doi: 10.1016/j.jsmc.2018.02.001. Epub 2018 Mar 28. Pagel JF. Drug-Induced Hypersomnolence. Sleep Med Clin. 2017 Sep;12(3):383-39
7. Montastruc JL, Brefel-Courbon C, Senard JM, et al. Sleep attacks and antiparkinsonian drugs: A pilot prospective pharmacoepidemiologic study. Clin Neuropharmacol. 2001; 24:181–183.
8. Simons FE. Noncardiac adverse effects of antihistamines (H1-receptor antagonists). Clin Exp Allergy. 1999; 29(suppl 3):125–132.
Serotonergt syndrom är ett kliniskt tillstånd som karaktäriseras av en triad av symtom med ökad neuromuskulär hyperaktivitet, autonom dysfunktion och förändrat mentalt status. Tecken på ökad neuromuskulär hyperaktivitet inkluderar klonus, hyperreflexi, tremor och rigiditet. Autonom dysfunktion kan yttra sig som hypertermi, takykardi, hypertension, mydriasis och diarré. Förändrat mentalt status såsom ångest, agitation och konfusion finns beskrivet. De olika symtomen förekommer inte alltid samtidigt hos alla patienter med tillståndet. Klonus och hyperreflexi anses vara särskilt vanligt förekommande, men symtombilden kan variera från tremor och diarré i mildare fall till delirium, neuromuskulär rigiditet och hypertermi i livshotande fall. Komplikationer vid allvarligare fall inkluderar kramper, njursvikt, metabol acidos, disseminerad intravasal koagulation och andningssvikt.
Tillståndet anses uppkomma till följd av ökad serotonerg aktivitet i centrala och perifera nervsystemet. Förhöjd serotonerg neurotransmission kan uppstå genom kombination av serotonerga läkemedel med flera olika verkningsmekanismer. Hämning av serotoninåterupptaget, minskad serotoninmetabolism, ökad serotoninsyntes, ökad serotoninfrisättning respektive direkt stimulering av serotoninreceptorer (framförallt 5-HT2a och 5-HT1a) utgör några av de mest kända mekanismerna. Genetiska faktorer, sjukdomstillstånd och farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner som leder till förhöjda nivåer av ett eller flera serotonerga läkemedel via hämning av CYP-systemet (ex CYP2D6 och CYP3A4) kan också bidra till uppkomsten av serotonergt syndrom.
Risken för serotonergt syndrom är additiv och delvis dosberoende. Kombinationsbehandling med två eller flera läkemedel som ökar den serotonerga aktiviteten utgör en av de vanligaste orsakerna. Tillståndet kan också uppträda vid överdos av ett enskilt serotonergt läkemedel eller vid terapeutiska doser hos särskilt mottagliga individer.
De läkemedelsgrupper som särskilt förknippats med serotonergt syndrom är MAO-hämmare (ex moklobemid), SSRI (ex citalopram och fluoxetin) och SNRI (ex venlafaxin). TCA (ex klomipramin, amitriptylin), tramadol samt serotoninfrisättare som MDMA (Ecstasy) och Johannesört är andra exempel på substanser som påverkar den serotonerga aktiviteten.
Samtidig behandling med MAO-hämmare (i synnerhet irreversibla) som hämmar metabolismen av serotonin och SSRI, SNRI eller andra MAO-hämmare anses vara särskilt farliga kombinationer.
Klassificering i riskprofil baseras dels på att substansen har känd serotonerg farmakologisk effekt, och dels på hur vanligt serotonerga biverkningar särskilt serotonergt syndrom rapporterats vara.
Referenser
1. Scotton et al 2019. Serotonin Syndrome: Pathophysiology, Clinical Features, Management, and Potential Future Direction. International Journal of Tryptophan Research Volume 12: 1–14
2. Francescangeli et al 2019. The Serotonin Syndrome: From Molecular Mechanisms to Clinical Practice. Int J Mol Sci 2019 May 9;20(9):2288
3. Foong 2018. Demystifying serotonin syndrome (or serotonin toxicity). Can Fam Physician. 2018 Oct; 64(10): 720–727.
4. Boyer et al 2005. The Serotonin Syndrome. N Engl J Med 2005; 352:1112-1120.
5. Ortiz et al 2020. The Genetic Foundations of Serotonin Syndrome, Neuroleptic Malignant Syndrome, and Malignant Hyperthermia: Is There a Genetic Association Between These Disorders? Cureus 2020 Sep 24;12(9):e10635.
Blödning som läkemedelsbiverkan kan manifestera sig som näsblödning, tandköttsblödning, förekomst av spontana blåmärken, intramuskulär blödning, ögonblödning, kraftig menstruation, hematemes, tarmblödning och hjärnblödning.
Risken för läkemedelsinducerad blödning är högre vid samtidig förekomst av andra faktorer som ökar blödningsrisken, så som hög ålder, polyfarmaci, tidigare allvarliga blödningar, nedsatt njurfunktion, avancerad leversjukdom och medfödda koagulationsrubbningar. Hypertoni, intrakraniella vaskulära avvikelser, amyloidangiopati, rökning, överkonsumtion av alkohol och missbruk av sympatomimetika utgör ytterligare riskfaktorer för hjärnblödning.
Olika mekanismer kan ligga bakom denna biverkan. Nedanför följer beskrivning av några läkemedelsgrupper som är kända för att kunna öka blödningsrisken samt beskrivning av bakomliggande mekanismer.
- Antitrombotiska läkemedel (trombocythämmande, antikoagulantia, trombolytika) hämmar blodets koagulationsförmåga och medför den högsta riskökningen för blödning.
- Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och acetylsalicylsyra hämmar cyklooxygenasenzymer och minskar syntes av tromboxan (TXA2) och prostaglandiner, vilket kan leda till trombocytdysfunktion och försämring av slemhinneskyddet gastrointestinalt.
- Selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) minskar återupptaget av serotonin i trombocyterna, vilket påverkar deras aggregationsförmåga negativt.
- Glukokortikoider är associerade med magsårblödning. De föreslagna mekanismerna är hämning av prostaglandinsyntesen, hyperplasi av parietala celler och följaktligen ökad sekretion av magsyra.
- Många läkemedel för behandling av maligna sjukdomar kan ge ökad blödningsrisk. Benmärgspåverkan kan ge minskad bildning av trombocyter och grav trombocytopeni kan öka blödningsrisk. Dessutom kan läkemedel som är hämmare av vissa tillväxtfaktorer öka blödningsrisken genom andra mekanismer.
I flera fall leder kombinationer av läkemedel till en synergistiskt ökad risk för blödning. Som ett exempel kan nämnas att kombination av NSAID eller acetylsalicylsyra och SSRI förefaller ge en mer än additiv riskökning för gastrointestinala blödningar. Janusmed riskprofil tar dock inte hänsyn till eventuella synergistiska effekter, utan risknivån beräknas som en summa av riskvärden för enskilda läkemedel.
Farmakokinetiska interaktioner som leder till ökad exponering för läkemedel med ökad blödningsrisk som biverkan kan också öka blödningsrisken. Farmakokinetiska interaktioner redovisas i Janusmed interaktioner och beaktas inte vid beräkning av risknivå i Janusmed riskprofil. Således är det viktigt att göra en sammanvägd klinisk bedömning av både riskprofil och interaktioner.
Vissa läkemedel som i sig inte förknippas med blödningskomplikationer och därför inte har något riskvärde i Janusmed riskprofil kan öka blödningsrisken under speciella omständigheter. Ett exempel är en ökad risk för intrakraniella blödningar vid behandling med läkemedel som kan ge hypertoni. Även förstoppande läkemedel som kan leda till hemorrojdblödningar utgör en viss risk hos en patient som behandlas med flera blodförtunnande preparat.
Referenser
1. An SJ, Kim TJ, Yoon BW. Epidemiology, Risk Factors, and Clinical Features of Intracerebral Hemorrhage: An Update. J Stroke. 2017 Jan;19(1):3-10.
2. Berggren A-N, Nylén K. Läkemedelsbiverkningar. Läkemedelsboken (senast ändrad 2018-03-17)
3. Burrage, DR. Drug causes of intracerebral haemorrhage. Adverse Drug Reaction Bulletin (Wolters Kluwer) 2019 Oct; 318(1):1231-1234.
4. Fischbach W. Medikamenteninduzierte gastrointestinale Blutung [Drug-induced gastrointestinal bleeding]. Internist (Berl), Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2019 Jun;60(6):597-607. German.
5. Hamrick JW and Nykamp D. Drug-Induced Bleeding US Pharm. 2015;40(12): HS17-HS21. https://www.uspharmacist.com/article/druginduced-bleeding
6. Lee MW, Katz PO. Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, Anticoagulation, and Upper Gastrointestinal Bleeding. Clin Geriatr Med. 2021 Feb;37(1):31-42.
7. Masclee GM et al. Risk of upper gastrointestinal bleeding from different drug combinations. Gastroenterology. 2014 Oct;147(4):784-792.e9; quiz e13-4.
8. Meyler’s Side Effects of Drugs, pp. 397-465. (Elsevier 2016, 16th ed.) Tillgänglig via Clinical Key (https://biblioteken.sll.se/hitta-evidens-snabbt)
9. Narum S, Westergren T, Klemp M. Corticosteroids and risk of gastrointestinal bleeding: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2014 May 15;4(5):e004587
10. Socialstyrelsen (2016) Läkemedel som kan öka risken för fallskada eller mag-tarmblödning hos äldre. https://www.socialstyrelsen.se/globalassets/sharepoint-dokument/artikelkatalog/ovrigt/2016-6-60.pdf